Martin Tolar: Přelomový lék na Alzheimerovu chorobu je velmi blízko

Lék je v poslední fázi klinického vývoje a před schválením regulačními orgány v USA (FDA) a v EU (EMA). Jako jediný v posledních stadiích vývoje je navíc v tabletách.
Rozhovor s MARTINEM TOLAREM, neurologem, špičkovým vědcem a zakladatelem, prezidentem a CEO, Alzheon, Inc.
Chtěl jste být vždy lékařem? Jste z lékařské rodiny?
My jsme už několikátá generace lékařů. Můj dědeček učil na Karlove univerzitě a pak byl šéflékařem u Bati, kde založil odvětví pracovního lékařství. Moji rodiče jsou také lékaři a moje manželka je lékařka, i můj bratr a jeho manželka. Takže jsme velká lékařská rodina.
Je to zajímavé, protože ty geny tu rozhodně jsou. Já jsem nejdříve začal studovat počítače na ČVUT a v půlce techniky se objevily tyto geny a začal jsem studovat i medicínu. Vždy mě zajímala filozofie a to, jak funguje mozek a spojení techniky a neurověd. Tady v Motole jsem dělal neurochirurgii a neurologii a v Americe pak neurovědy a neurologii.
Takže to byl ten důvod, proč jste se začal věnovat neurologii jako takové?  
Přesně tak. Vždy mě zajímalo fungování mozku a už na medicíně jsem začal pracovat na neurologii a neurochirurgii.
Po roce 1989 jste podnikl cestu do Ameriky. Proč?
Měl jsem to štěstí, že jsem byl v pátém ročníku medicíny, když začala Sametová revoluce. Takže my jsme byli těch pár kluků s Pánkem, Martinem Mejstříkem, Vaškem Bartuškou, Honzou Bubeníkem a Pavlem Hroboněm a některými dalšími, kteří rozjeli revoluci. Tak se z nás stali studentští vůdci. A bylo to úžasné, přesto že jsme vlastně nevěděli, co začínáme.
My jsme byli těch pár kluků, kteří byli u zrodu. A co nás všechny překvapilo, bylo, že komunisti za měsíc řekli: „Jdeme pryč.“ A najednou tam nebyl nikdo, kdo by určoval směr země a vedl změny, nebyla tam alternativa, jen vakuum. Stalo se to z čista jasna za pár týdnů. Takže jsme se stali nejen studentskými vůdci, ale také jsme začali přeorganizovávat univerzitu a školství i celou zemi. Několik mých kamarádů, jako Honza Bubeník, přešlo do Parlamentu a začalo připravovat zákony a pomáhat a doslova formovat tu první vládu a volit Havla, samozřejmě. Ale mně bylo jasné, že jsem v páťáku na medicíně, je mi dvacet, nic vlastně nevím o životě a nechci dělat politiku.
A do toho sem přišli Američané, a když viděli ty dvacetileté kluky a holky jako studentské lídry, řekli mi, že to je úžasné, a jestli prý nechci jít do Ameriky. A tak jsem řekl, že chci, protože radši než teď hned dělat politiku, chci se napřed něco víc naučit a pak se vrátit. A na základě toho jsem odešel do Ameriky.
Devadesátá léta byla období tzv. dekády mozku, „Decade of the Brain“, kterou vyhlásil americký prezident. Bylo velké nadšení, že začneme konečně rozumět tomu, co se v mozku děje, a to bylo velmi atraktivní. Já jsem pak dostal šanci pracovat ve skupině člověka, který dostal Nobelovu cenu za learning & memory, Erica Kandela na Columbijské univerzitě. Byl jsem členem jeho skupiny, když se část skupiny přestěhovala na jinou univerzitu v New Yorku. Byly to nesmírné zajímavé zkušenosti, rozšířily se nám obzory, a hlavně narostla křídla.
Byla to doba obrovského nadšení pro vědu i politiku. Cely svět byl mladý a najednou šlo všechno. Nejenom, že se mohlo cestovat. Dodnes si pamatuji, že všichni po revoluci odjeli do zahraničí. To první léto tady snad nebyl nikdo. Všichni se vydali někam, protože se to najednou mohlo.
Mně to ale hlavně ukázalo úplně jiné možnosti, co je možné se naučit, dělat a dosáhnout.  A to mě nakonec přivedlo k tomu, že jsem začal pracovat na těchto lécích na Alzheimerovu nemoc.
A splnil jste si takový ten americký sen?  
Naprosto, a daleko více než si vlastně můžeš i vysnít. Nikdy bych si nedokázal představit svoji cestu. Já jsem nejdříve studoval techniku, pak šel na medicínu a studoval na Graduate School, pak jsem dělal rezidenturu v neurologii v Bostonu a poté jsem přednášel na Yale University. A protože mi vadilo, že neexistuje efektivní léčba pro neurodegenerativní nemoci, tak jsem šel pracovat do Pfizeru, protože jsem chtěl jít léčit. Vadí mi, když vidím pacienty a musím jim říci: „Bohužel já vám nemohu pomoci, ale za šest měsíců vám udělám další vyšetření.
Ve Pfizeru jsem pracoval nejprve na vývoji léků, pak mi nabídli pozici v business development a vedení obchodního týmu. Tedy skupiny, která kupuje další společnosti a programy. Poslali mě do Business School na University of Michigan, a pak po těchto dvou pracích, klinické a byznysové, jsem začal pracovat v biotechnologii a vedl čtyři biotechnologické firmy. První byla velmi úspěšná a vedla k miliardové transakci s druhou největší japonskou farmaceutickou firmou a čtvrtá, kterou jsem založil u nás v kuchyni, je současný Alzheon. Tedy velmi dlouhá odpověď na krátkou otázku. (smích)
Tedy toto bych si nikdy nedokázal ani ve snu představit. Byl jsem ten kluk, který hrával kuličky nedaleko odtud na hřištích na Zahradním Městě a odsud bych si nedokázal představit, co je možné. Jako člověk, který vyrůstal v komunistickém Československu, jsem neměl ani koncept toho, co je ve světě vlastně možné.
A když se lidé ptají, jestli jsem měl nějaký plán? No neměl. Naprosto žádný, šel jsem do Ameriky za dobrodružstvím a vždy před sebou viděl jen ten další krok a pak se otevřela další úžasná možnost. A to je důvod, proč já a mnoho lidí zůstává v Americe. Mnoho mých kamarádů, kteří stejně jako já, odešli do Ameriky s tím, že se něco naučíme a zase vrátíme, se už vrátili. Já, jelikož jedna věc vedla k druhé, jsem tam zůstal přes dvacet let. Takže to bylo víc než americký sen.
Když porovnáte, jaká je situace v Americe dnes, nikoli politická, ale z hlediska vašeho oboru. Je to oproti tomu velký rozdíl, například v oboru výzkumu? My jsme samozřejmě malá země, ale jak to vidíte vy?
V Česku je nesmírné množství vzdělaných a schopných lidi a mně dělá velkou radost s nimi pracovat.  V Alzheonu jsme již začali spolupráci se špičkovými ústavy jako je Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd ČR (ÚOCHB), který vybudoval profesor Antonín Holý.  My jsme hledali někoho, kdo by s námi spolupracoval na vývoji testu, který by nám umožnil diagnostikovat Alzheimerovu nemoc, dlouho před tím, než se objeví klinické příznaky nemoci. Také spolupracujeme s kybernetickým ústavem ČVUT, který vybudoval profesor Mařík a mnoha dalšími pracovišti.
Vždycky jsem si říkal, co dělá Ameriku Amerikou. A to jsou ti lidé, kteří tam přijdou s jedním kufrem, já jsem tam přijel doslova s jedním kufrem, a to jsem měl ještě půlku z něho slovníků, protože jsem neuměl anglicky. A je to takový ten nezměrný životní optimismus, který umožní zázraky. Přijdete tam a vybudujete tam nový život úplně z ničeho, a tohle je to, co dělá tu Ameriku jinou.
Technologicky a vybavením jsou v Česku ústavy a pracoviště na velmi dobré úrovni, například ÚOCHB je unikátní.  Problém Alzheimera jsou toxiny, které ničí mozkové buňky dvacet let před tím, než se objeví klinické příznaky. Nemoc se vyvíjí přes dvacet let, než dojde k pacientovu poškození mozku, a proto být schopni to zjistit daleko dřív u koho se to děje, by bylo unikátní.
A dá se to nějak rozpoznat? Třeba, když se bavíte s člověkem nějak předem?     
To je právě ono. Alzheimerova nemoc je způsobena stárnutím cév v mozku. Tím, že nejste schopni čistit určité toxiny z mozku, kde se tvoří. To trvá v podstatě dvacet až dvacet pět let, kdy zprvu dochází k molekulární poruše, poté k problémům s nervovými buňkami a jejich fungováním. Poté začne být také vidět strukturální poškození mozku. Mozek se změní, doslova se atrofuje, a v tom momentu začnete mít klinické příznaky.
To vše ale nastane až po dvaceti letech poškozování mozku. My víme, co se děje klinicky, ale chceme intervenovat a léčit hned na začátku choroby. Protože hlavní problém Alzheimerovy nemoci je ve stárnutí mozku. A to je možné a nutné ovlivnit hned na začátku.
A dají se vytipovat nějací lidé, kterých by se to mohlo týkat? 
To je výborná otázka. To byl vlastně základ našeho vědeckého průlomu. Když jsme zakládali Alzheon, tak nic nefungovalo, a to i přesto, že bylo investováno 600 miliard dolarů do vývoje léků na Alzheimerovu nemoc.
Přes takové investice stejně všechno selhalo. Díky našemu přístupu, kdy jsme se soustředili na přesnou medicínu, se mně a mému týmu podařilo identifikovat ten toxin, který způsobuje Alzheimerovu nemoc. Podařilo se nám identifikovat to, jak se tento toxin tvoří i léčebný mechanismus, kterým tomu můžeme zabránit. Také jsme začali identifikovat populace pacientů, u kterých je choroba více agresivní.
A potom jsme mohli začít vyvíjet lék, který by byl pro tyto pacienty efektivní. A to je to, co se nám podařilo. Museli jsme vytvořit úplně novou vědeckou základnu nemoci, na které jsme mohli stavět. Protože nikdo nevěděl, co Alzheimera způsobuje, jakým způsobem se toxin tvoří, a jakým způsobem se tomu dá zabránit.
A to i přesto, že Alzheimerova choroba byla objevena již v roce 1906…?           
Přesně tak. Pan profesor Alzheimer viděl ve své ordinaci pacientku, která měla pravděpodobně i genetické rizikové faktory na které jsme se my v našem výzkumu zaměřili. Takže náš vědecký přístup je použití přesné medicíny a soustředění se na lidi, kteří mají velmi vysoké riziko pro Alzheimerovu nemoc. A my už víme geneticky, kteří to jsou. A u nich jsme pak dokázali vyvinout náš lék, protože je jednodušší tyto pacienty najít, a díky screeningu je jednodušší to u nich zachytit, protože mají více agresivní průběh Alzheimerovy choroby.
A proč od toho roku 1906, to už je v minulém století, narostl počet nemocných? Proč vývoj trval tak dlouho?
Když pan profesor Alzheimer nemoc objevil a popsal, neurologové a vědci si mysleli po dalších téměř sto let, že to je strašně vzácná choroba. Doslova. Lidi si mysleli, že Alzheimer skoro neexistuje.
Ale potom se staly zásadní věci. Za prvé, jsme se dokázali podívat do mozku pomoci zobrazovacích metod a objevit změny které souvisí s Alzheimerem u mnoha pacientů s demencí. Takže se ukázalo, že to, čemu se říkalo normální stárnutí a stařecká demence, má naprosto jasnou patologii a molekulární průběh podobně jako Alzheimer. A druhá věc je, že jsme byli schopni ukázat, že molekulární a patologické změny v mozku představují Alzheimerovu chorobu.
A to byl moment, kdy si lidé uvědomili, že to není vzácné a že jedna třetina lidí v osmdesáti letech má již klinickou Alzheimerovu nemoc. Třetina. Takže z nemoci, o které se myslelo, že je nesmírně vzácná, se ukázala jedna z nejzávažnějších a nejvíce rozšířených nemocí, která existuje, a dosud je také jediná v prvních deseti, kterou není možné vyléčit.
Roste počet nemocných s Alzheimerovou nemocí i v souvislosti se současným životním stylem?
To je vynikající otázka. Hlavní riziko pro Alzheimera je věk. Protože to, co se v podstatě stane je, že naše cévy nejsou tak schopné čistit toxiny z mozku.  Takže díky stárnutí cév se začínají objevovat tyto problémy. Jak prohlásil zakladatel americké medicíny William Osler, jsi tak mladý, jak mladé jsou tvoje cévy.
Další faktor je genetika a druhy největší rizikový faktor je apolipoprotein E4, nebo APOE4.  Tento gen snižuje schopnost čistit mozek od toxinu, který způsobuje Alzheimerovou chorobou.
Tedy veškeré negativní vaskulární a kardiovaskulární vlivy, včetně životního stylu, zhoršují riziko Alzheimera. A korelace byla vždy velmi jasná mezi cévní, vaskulární a kardiovaskulární patologií a Alzheimerovou nemocí. Takže všechno, co můžete dělat pro své zdraví a proti vaskulárním problémům, jako je zdravá výživa a pohyb, je také bojem proti Alzheimerově nemoci.
Takže i lidé s vysokým tlakem jsou potenciálně ohroženi Alzheimerovou chorobou?
Ano, samozřejmě, protože mají problémy s cévami. Náš průlom byl, že jsme se zaměřili na přesnou medicínu, na tu genetickou predispozici, která je u dvou třetin pacientů, takže to není vzácná genetická predispozice.  Tito lidé, kteří mají APOE4 gen, tvoří 65 až 70% lidí s Alzheimerovou chorobou. A to nám umožnilo vědecký problém zjednodušit. Proto jsme začali studovat a léčit právě tyto pacienty.
V roce 2013 jste založil firmu Alzheon, Inc., kterou vedete a která má nyní jako jedna z prvních firem na světě šanci vyvinout efektivní lék proti Alzheimerově nemoci. V jakém stádiu je vývoj tohoto léku?
Náš lék je v posledním, tedy třetím stádiu klinického vývoje. Ve vývoji léků se nejdříve musí přijít na to, jaký je vědecký a patologicky problém nemoci a jaký lék by tomu mohl pomoci či zabránit. První se lék studuje u zvířat, jak jeho bezpečnost, tak efektivita. Pak následují tři klinická stádia vývoje a testování léku u pacientů. Poté, co se prokázala bezpečnost a efektivita léku v první a druhé fázi, následuje potvrzení efektu ve velkých skupinách, tedy ve třetím stádiu klinického vývoje. A to je ta fáze, ve které se dnes nacházíme.
Co bylo důvodem toho, že dosud nic nefungovalo?
Hlavni problém byl nedostatečné porozumění příčiny nemoci. Je pouze pět programů, které jsou v poslední třetí klinické fázi, a které se soustředí na ten toxin, který jsme objevili. A čtyři z nich jsou protilátky. Problém u protilátek je ten, že nejenom se musí podávat jako infúze, ale také způsobují otok mozku a krvácení. Tyto protilátky mají zhruba třicet procentní efektivitu a nejsou příliš selektivní pro ten toxin, proto mají tyto vedlejší účinky. To je v podstatě to, co existuje teď.
Aduhelm je lék, který nedávno dostal povolení od FDA, ale přes jednu třetinu pacientů má riziko otoku mozku a krvácení do mozku. Pak jsou ještě další tři protilátky.  Lék od Roche ještě neukázal, že je efektivní, ale další dva od Eli Lilly a Eisai již mají pozitivní data od pacientů.
My jsme jediná alternativa, jako orální lék, který má obrovskou výhodu. Nejen, že je to pilulka a nemusí se dávat jako infúze, ale také nemá vedlejší účinky otoku mozku a krvácení do mozku, což je veliký klad pro pacienty.
Podle čeho se budou vybírat pacienti, kteří na léčbu budou mít nárok?
Důležité je zjistit, v jakém stádiu a fázi nemoci můžeme ještě intervenovat. To souvisí s dvěma věcmi. První musíme najít správný genetický profil. Pak je potřeba také najít tu fázi nemoci, kde toxin již můžeme změřit.  A tak máme kritéria, které musí pacienti splňovat, aby mohli být zařazeni do našich studií. Musí být v ranné klinické fázi nemoci, na počátku klinických příznaků. Když už jsou pacienti moc daleko a nastalo větší poškození mozku, tak pravděpodobně lék již tak dobře nefunguje.
Změna stavu v okamžiku, když už jsou klinické příznaky, což je přibližně po dvaceti letech vývoje nemoci, je velice rychlá. A pacienti, kteří jsou trochu zapomětliví, najednou během roku a půl nepoznávají svoje děti, své manželky, a mnoho z nich musí být umístěno v léčebných institucích. My můžeme toto zhoršení zastavit, což má velký efekt. Velice to souvisí s ochranou mozkové hmoty.
My jsme schopni ztrátu mozkové hmoty měřit zobrazovacími technikami jako magnetická rezonance, MRI. V mozku existuje struktura, kde se formuje paměť, hippocampus, vypadá jako takový mořský koníček. Je veliký asi jako prst, a v této oblasti jsme schopni změřit objem mozku a o kolik se změní při průběhu nemoci.
U neléčených pacientů se v naší studii bez léčby ztratí až 400 kubických milimetrů mozkové tkáně. A když se pacienti léčí, tak tomu úbytku mozku úplně zabráníme. Takže to jsou věci, které budeme měřit v naší studii, a náš cíl potvrdit jak naše předchozí klinická, tak zobrazovací data.
Spolupracujete také s Alzheimer centry?
Ano, v našich studiích spolupracujeme s vice než osmdesát špičkovými pracovišti na celém světě.
Pro každého člověka je důležitý relax. Jak relaxuje špičkový vědec a neurolog?
Odpočinek je naprosto nezbytný. Ve zdravém těle zdravý duch! Takže pokud člověk neodpočívá, není schopen ničeho. Je zajímavé, jak je pro zdraví mozku i předcházení Alzheimerově nemoci nezbytné nutný spánek. To je také doba kdy se mozek nejvíce čistí od zplodin a toxinů.
Druhá věc je pohyb. Já jsem vždycky chodil běhat, lyžoval, lezl po horách v Česku i v Americe, a v Americe teď také surfuji. Je nesmírně důležité se dostat do přírody a změnit prostředí. A pak namáhat mozek něčím jiným. Číst knížky a být kreativní. Používat ty další části našeho mozku. To je ten nejlepší odpočinek. První zákon biologie je, že buď mozek a své tělo používáš nebo o něj přijdeš!
Je nějaká prevence proti Alzheimerově nemoci? Dá se proti ní nějak bránit?
Nejlepší obrana je dobrá životospráva. Geny máme takové, s jakými jsme se narodili. Ale aktivní život a životospráva jsou nesmírně důležité. Jíst zdravě, hýbat se a pomáhá i dát si skleničku či pivo. Občas. O malých dávkách alkoholu se ví, že to pomáhají vaskulárně i kardiovaskulárně.
Na světě je pár míst, kde se lidé dožívají nezvykle vysokého a zdravého věku. To jsou takzvané Blue Zones, kde lidé jsou od přírody zvyklí jíst zdravě a žít zdravě. A to samozřejmě také pomáhá proti Alzheimerově nemoci.
Překvapivě, ten nejdůležitější faktor v Blue Zones je dobrá společnost. Mít kolem sebe kamarády a rodinu. Pro mne jako člověka, který se zabývá stárnutím, to dává smysl, ale že takový jednoduchý faktor může mít dalekosáhlý dopad, je neuvěřitelné. Délka života, ta dosažitelná délka zdravého života je okolo 120-ti let, a to by měl být i náš cíl.
Jsou nějaké nové biotechnologie, které se vyvíjí ve Spojených státech a které se do Evropy zatím nedostaly?   
Biotechnologie jsou obrovský a široký pojem, jsou biologické technologie, molekulární technologie a podobně. Je jich mnoho. Jsem si jistý, že v Americe je jich hodně, které se ještě do Evropy nedostaly. Co mi přijde nesmírně zajímavé, je množství nových biologických poznatků a technik, hlavně v neurovědách, a problémů, které je najednou možné řešit.  My máme platformu, kterou vyvíjíme s mým týmem, která může potenciálně léčit všechny neurodegenerativní nemoci. Ten princip je stejný u Alzheimera, Parkinsonovy nemoci i amyotrofické laterální sklerózy. Jde vždy o nějaký toxin a my známe léčebný princip, který umožní odpalování tohoto toxinu i zabránění jeho tvoření.
Také velmi zajímavé je to, že začínáme rozumět procesu stárnutí.  O stárnutí se začíná uvažovat jako o nemoci. Dlouhodobě, nejen klinická medicína, ale i regulační orgány nepovažovaly stárnutí za nemoc. Ale teď už je zřejmé, že jsou procesy v těle, které přímo způsobují stárnutí. Jsou zvířata, která v podstatě nestárnou.
A teď je tedy i možné intervenovat v těchto biologických procesech a zpomalit je. Víte, o kolik se zvýší riziko nemocí starého věku, tedy kardiovaskulárních chorob, rakovin, Alzheimera a dalších ve věku od dvacet do sedmdesát let?  Zvýší se tisíckrát! A lidé si neuvědomují, že riziko stárnutí je tak velké, a také že je možné do těch procesů vstoupit a některé zpomalit a zabránit jim.
Tedy je třeba řešit tu základní příčinu nemocí stárnutí, protože pokud se neřeší základní příčina, tak se vyléčí jedna nemoc a hned se objeví další. To není otázka, že člověk umře. Každý člověk umře, ale je to otázka prodloužení toho života, kdy je člověk ještě zdravý.
Máte ještě nějaké přání, které byste si přál v životě realizovat?
Do Ameriky jsem odešel, když mi bylo něco přes dvacet let a vždy jsem se chtěl vrátit a použít doma co jsem viděl a co jsem se naučil. Původně jsem plánoval vrátit se do Česka po pár letech, ale s tím, co se nám teď podařilo, je možnost přinést zpátky daleko víc.
Budoucnost Česka je jednoznačně v technologickém rozvoji.  Proto bych tu chtěl tady vybudovat nejen sociální nadaci, ale také venture capital ekosystém, podobně jako funguje v Americe například v Bostonu nebo v San Francisku. To by umožnilo, aby schopní lidé, kteří mají skvělé nápady, je mohli tady také realizovat.
Mým cílem je vytvořit skupinu lidí, kteří vědí, jak to udělat, ale také venture fond, který by to podporoval. Potřebujeme také lidi, kteří vědí, jak řídit firmy manažersky, aby byly i byznysově úspěšné.
Mnoho českých společností se už teď na mne obrací, jako například firma, která vytvořila monitorovací zařízení pro bipolární poruchu a která může pacientům pomoci. Takže plánů je moc a „sky is the limit“, jak v Americe říkáme neboli ta úžasná šance sáhnout si na nebe!
Foto: Poskytnuto Martinem Tolarem
Zdroj: Renáta Lucková